Bruno Dallapiccola, Ospedale Bambino Gesu, IRCCS, Roma
Una serie di caratteristiche giustificano l’approccio multidisciplinare della presa in carico delle persone affette dalla delezione del cromosoma 22q11.2 (del22q), una sindrome che associa circa 200 segni e sintomi clinici che coinvolgono i diversi organi ed apparati.
Questa elevata eterogeneita clinica spiega la ragione per la quale la del22q inglobi diverse condizioni cliniche, descritte indipendentemente e con varie definizioni, come la sindrome di DiGeorge (DGS), la sindrome del III-IV arco branchiale, la sindrome di Shprintzen o velo-cardio-facciale (VCFS), la sindrome di Takao o sindrome della faccia-anomalie troncoconali, la sindrome di Sedlackova, la sindrome di Cayler, la sindrome di Opitz GBBB, la sindrome CATCH22.
La del22q e una sindrome da geni contigui, che origina dallo sbilanciamento di piu geni, fisicamente vicini sullo stesso cromosoma che agiscono con un meccanismo additivo. I geni presenti nella regione deleta hanno le caratteristiche del pleiotropismo, cioe influenzano aspetti diversi del fenotipo, in quanto si esprimono diversamente nei diversi tessuti.
All’interno della regione 22q critica mappa il gene TBX1, un fattore di trascrizione che ha la funzione di “major gene”, cioe di gene necessario e sufficiente da solo a causare il fenotipo della DGS/VCFS, in quanto svolge un ruolo diretto sullo sviluppo degli archi branchiali. Tale ruolo si realizza attraverso un effetto di dose, termine che definisce il numero delle copie di un gene presenti nella cellula e le modificazioni del suo prodotto ad esso correlate.
Il concetto di effetto di effetto di dose si applica sia agli effetti primari mediati da un aumento o una diminuzione della sintesi dei prodotti dei geni localizzati sul segmento di cromosoma sbilanciato, sia a quelli secondari diretti sulle funzioni mediate dai prodotti dei geni presenti sul cromosoma sbilanciato, sia a quelli indiretti che si realizzano sulle funzioni controllate da altri cromosomi o altri tratti di cromosoma.
Tuttavia, tali effetti non sono lineari sul fenotipo, come documenta la discreta sovrapposizione di alcune caratteristiche cliniche nei pazienti con del22q con perdita parziale della funzione di TBX1 e nei pazienti con mutazioni missenso di TBX1 con guadagno di funzione. La del22q esita in una malattia rara, che puo mostrare un’espressione prenatale, puo essere congenita o puo manifestarsi clinicamente a partire dai primi anni di vita. Si tratta percio di una condizione cronica, che accompagna la persona affetta lungo tutto l’arco della sua esistenza. Alcune caratteristiche cliniche sono evolutive, in quanto il fenotipo si modifica nel tempo.
E’ esemplificativa la patologia psichiatrica, che interessa circa il 30% della popolazione adulta emizigote per la del22q. Tutte queste caratteristiche delineano e giustificano la presa in carico multidisciplinare delle persone affette da questa patologia, un’esigenza peraltro condivisa dalla maggior parte dei pazienti affetti dalle malattie rare, che, nel corso della loro vita, ricorrono in media ad almeno 9 servizi medici.
Per questo, e necessario mettere a disposizione di queste persone strutture adeguate nelle quali la persona affetta e la sua famiglia siano poste al centro di un percorso, attorno al quale ruotano gli specialisti. Le linee-guida dedicate alla presa in carico dei pazienti garantiscono che tutti gli organi ed apparati bersaglio della malattia siano costantemente monitorizzati e tenuti sotto-controllo.
[English version]
22q11.2 deletion as a prototype of a multidisciplinary management
(Bruno Dallapiccola)
Bruno Dallapiccola
Clinical characteristics substantiate a multidisciplinary management of the individuals affected by chromosome 22q11.2 deletion (del22q), a syndrome displaying about 200 signs and clinical features affecting different organs and systems. This impressive clinical heterogeneity explains why del22q is encompassing different disorders incorporating DiGeorge syndrome (DGS), 3rd-4th arch syndrome, Shprintzen or velo-cardio-facial syndrome (VCFS), Takao syndrome or conotruncal face syndrome, Sedlackova syndrome, Cayler syndrome, Opitz GBBB syndrome, CATCH22 syndrome. This chromosome deletion results in a contiguous gene syndrome, caused by the imbalance of adjacent genes on a definite chromosome segment, which act according to an additive mechanism. These genes are pleiotropic, since they affect different phenotypic characteristics, and are variably expressed in the different tissues. Within the 22q critical region maps TBX1 gene, a trascription factor functioning as a “major gene”, i.e. a gene which per se is necessary and sufficient to determine the DGS/VCFS phenotype, having a direct role onto the brachial arches development. The TBX1 activity is exerted through a critical gene dose effect, a term which identifies the number of the gene copies present in the cell and the eventual modifications of its product related to given imbalances. The gene dose concept applies both to primary effects mediated by an increase or decrease of the products of genes mapping to the unbalanced chromosome, and to the secondary direct effects exerted on functions mediated by the products of genes located onto the unbalanced chromosome or those indirect effects related to functions controlled by other chromosomes. Nevertheless, these affects are not always linear in respect to the phenotype, as suggested by some overlapping clinical features of del22q patients, with a partial loss of TBX1 function, and patients heterozygous for TBX1 missense mutations resulting in gain of function. The 22q deletion causes a rare disease, with prenatal or neonatal onset, or which eventually becomes manifest in the growing child. This is a chronic disease which persists throughout the patients’ life. Some clinical features are progressive, as they change in the growing individuals. This is the case of psychiatric disease with affects about 30% of the adult del22q hemizygotes. On the whole, these peculiarities justify a multidisciplinary managements of del22q patients, a demand shared by the majority of rare disease individuals, which, according to one study, during their lives, have an average need of 9 different medical services. Accordingly, it is mandatory to make available adequate facilities where the affected persons and their family members stay at the path’s center, while the different specialists support them and provide expertise to cope with all emerging health care problems. Available guidelines for managing patients with del22q ensure that all organs and systems, which are the target of the disease, are adequately monitored and kept under-control.